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Das Genre, für das Morricone jedoch den größten Ruhm erhielt, ist das Western-Genre. Er verantwortete solche unvergesslichen Musiken wie die zu Sergio Leones «Spiel mir das Lied vom Tod» und Leones sogenannter Dollar-Trilogie, bestehend aus «Für eine Handvoll Dollar», «Für ein paar Dollar mehr» und «Zwei glorreiche Halunken». Insgesamt acht Mal arbeitete er mit Leone zusammen. Seine Rekord-Kollaboration führte Morricone jedoch mit Mauro Bolognini: 15 Filme machten sie zusammen, darunter «Ein heißer November», «Fieber im Herzen» und «Hexen von heute».
Morricone arbeitete zudem häufig mit solchen Regiegrößen wie Pier Paolo Pasolini («Die 120 Tage von Sodom») und Dario Argento («Vier Fliegen auf grauem Samt») zusammen. Morricone gehört zu den Lieblingskomponisten von Quentin Tarantino, weshalb er schon vor ihrer ersten offiziellen Zusammenarbeit in vielen Filmen Morricone-Archivware einsetzte, wie etwa in «Kill Bill» und «Inglourious Basterds». Morricone gewann drei Golden Globes, vier Grammys und sechs BAFTA Awards. Mit "Jill's Theme" aus «Spiel mir das Lied vom Tod» holte sich Morricone zudem eine Goldene Schallplatte in Deutschland.