Ab dem 18. Juli wird er vorerst viermal dienstags ab 23.05 Uhr jeweils dreißig Minuten durch seine Talkshow führen, in der Menschen mit geistiger Behinderung zu Wort kommen. Ein "Wochenrückblick auf die Themen, die uns bewegen" soll die Sendung dominieren, der von geistig behinderten Menschen kommentiert wird. Was wohl die wenigsten Menschen wissen: Guildo Horn, mit bürgerlichem Namen Horst Köhler, ist studierter Sozialpädagoge und erfahrener Musiktherapeut.
In «Guildo und seine Gäste» werden beispielsweise Fragen wie "wie denkt ein Autist über die Fußball-WM?", "was sagt eine junge Frau mit Down-Syndrom zum Thema Schönheitsoperation?" und "welche Meinung hat ein Lernbehinderter über all das, was uns in bunten Bildern und großen Lettern tagtäglich diskutieren lässt?" beantwortet. Aber auch boulevardeske Fragen wie "ist Lehmann der richtige Torhüter?", "ist die Noch-Ehefrau von Ex-Beatle Paul McCartney ein geldgieriges Monster?" und "ist eine Frau der bessere Kanzler?" werden ebenso besprochen.
Die Sendung soll keine Show über die Behinderungen der Gäste werden, sondern viel mehr stehen die Personen an sich im Interesse der Macher. So soll "eine spannende, emotionale und unterhaltsame Sendung, in der auch gelacht werden darf" entstehen - "nie über Menschen mit Behinderung aber gerne mit ihnen.«Guildo und seine Gäste»: Keine Sendung über, sondern mit Menschen mit Behinderung."