In «Supernatural» wollen die Brüder Sam (Jared Padalecki) und Dean Winchester (Jensen Ackles) den Tod ihrer Mutter, die 20 Jahre zuvor auf mysteriöse Weise starb, aufklären. Was als Suche beginnt, wird bald zum Horrortrip. Auf den Spuren der Vergangenheit fahren die beiden Jungs durch das Land und müssen sich als furchtlose Geisterjäger beweisen. Als Produzenten fungieren McG («O.C., California») und Robert Singer («Superman - Die Abenteuer von Lois & Clark»). Eine zweite Staffel ist schon gesichert und startet am 28. September 2006 auf dem neuen Network The CW.
Im Mai 2006 rief Geschäftsführer Andreas Bartl den Mystery-Montag ins Leben. Begonnen wurde am 8. Mai 2006 mit «4400 - Die Rückkehrer». Wegen der Fußball-Weltmeisterschaft konnten die 19 Folgen der ersten und zweiten Staffel zwar nur durchschnittlich 11,6 Prozent Marktanteil bei den Zuschauern zwischen 14 und 49 Jahren erzielen, trotzdem war der Sender mit der US-Serie hochzufrieden. Die dritte Staffel soll nächstes Jahr anlaufen. Seit 10. Juli 2006 strahlt ProSieben die bereits eingestellte Serie «Surface - Unheimliche Tiefe» aus. Die Mystery-Serie mit den Darstellern Lake Bell, Jay R. Ferguson und Carter Jenkins erreichte bislang einen überdurchschnittlichen Marktanteil von 15,6 Prozent in der werberelevanten Zielgruppe. Die erste Staffel «Lost» schaffte dagegen "nur" 14,6 Prozent Markanteil bei den 14- bis 49-Jährigen. Wie sich die zweite Staffel schlägt, können die Zuschauer ab 11. September 2006 sehen.