In der Nähe von Seattle tauchen 4400 Männer, Frauen und Kinder wieder auf, die seit 1938 oder später vermisst und vermutlich von Unbekannten entführt worden waren. Keiner der Rückkehrer kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist. Um keinen Tag gealtert, aber mit übersinnlichen oder übernatürlichen Kräften ausgestattet, beginnen sie die Suche nach dem Grund für ihr Verschwinden und kämpfen um die Integration in die ihnen fremd gewordene Gesellschaft. Auch die Regierung stellt Nachforschungen über die 4400 an. Sehr schnell wird klar, dass ihr Erscheinen die menschliche Rasse verändern wird - in einer Weise, wie es niemand vorhersehen konnte. Mit 13 neuen Episoden erzählt die dritte Staffel einen Neubeginn für die 4400 Menschen, die auf mysteriöse Weise verschwanden und in einem Ball aus Licht wieder zur Erde zurückgeschickt wurden. Vor allem die sogenannte Nova-Gruppe, eine radikale Organisaton der 4400, tritt stärker in Erscheinung.
Auch mit der dritten Staffel entführt «4400 - Die Rückkehrer» keineswegs nur in eine Fernseh-Fantasiewelt: "Es geht nicht immer um richtig oder falsch, ja oder nein", so Autor und Erfinder der Serie Scott Peters in einem Interview. "Das sieht man auch bei dem Terror in der Welt oder dem Krieg im Irak. Wir halten der Welt einen Spiegel vor und zeigen sie so komplex und so schwierig wie sie nun einmal in unserem täglichen Leben ist."
Premiere strahlt die Serie an gleich drei Tagen in der Woche aus. Jeweils am Mittwoch um 20.15 Uhr wird die Erstausstrahlung einer Episode gezeigt. Wiederholt wird diese dann am Donnerstag um 21.15 Uhr und Freitag um 22.15 Uhr.