
Frasiers Bruder ist Niles Crane (David Hyde Pierce) und ebenfalls ein Psychiater. Er arbeitet allerdings in einer richtigen Praxis und lässt keine Gelegenheit aus, Frasier wegen seiner „Fast-Food-Psychologie“ als Radioberater zu denunzieren. Die beiden stets einen Anzug tragenden Brüder sind sich ansonsten sehr ähnlich: Sie sind von einem ungeheuren Snobismus geprägt und beide betrachten sich als die intellektuelle Spitze der Gesellschaft. Sie interessieren sich hauptsächlich für hohe Kultur und besuchen Opern, Museen und die feinsten Restaurants Seattles. Als Genießer und Feingeister lieben sie es, im Weinclub über die neuesten Lesen zu diskutieren oder bei Frasier zu Hause den neuesten Sherry, das Lieblingsgetränk der Brüder, zu trinken. Die ähnlichen Interessen führen aber regelmäßig zu einem Konkurrenzkampf, der in Streitereien um die höhere Intelligenz, den Vorsitz des Weinclubs oder die richtige psychoanalytische Lehre von Freud oder Jung ausartet. Die Absurdität des Seelenlebens der Brüder wird dadurch noch verstärkt, dass sie selbst zahlreiche Neurosen besitzen, die sie eigentlich als Psychiater bei ihren Patienten behandeln.

Seit der ersten Begegnung ist Niles unsterblich in Daphne verliebt. Doch er ist zu schüchtern, um sie darauf anzusprechen. Verkompliziert wird die Situation noch dadurch, dass Niles zunächst mit seiner Frau Maris verheiratet ist, die sich durch noch schlimmere Neurosen und psychologische Probleme als er auszeichnet. In der Serie ist Maris nie bildlich zu sehen – einzig durch die Berichte und Erzählungen über sie erhält der Zuschauer ein Bild von ihr. Jedoch versucht Niles natürlich jegliche Männer von Daphne fernzuhalten, was ihm nicht immer gelingt und ihn oft in Depressionen stürzt. Ob die beiden irgendwann zusammenfinden, sei hier nicht verraten.
Zahlreiche weitere Nebencharaktere wie die skrupellose Agentin von Frasier, die Senderkollegen wie der erfolglose aber narzisstische Macho Bob „Bulldog“ Briscoe oder Frasiers gefühlskalte Ex-Frau Lilith machen die Serie im Laufe ihrer elf Staffeln immer wieder abwechslungsreich. Staffel für Staffel werden andere Nebencharaktere eingeführt, andere sind die kompletten elf Jahre über erhalten geblieben.