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«Girls» handelt von vier Freundinnen, die es sich in New York City zum Ziel setzen, all ihre privaten und beruflichen Ambitionen zu erfüllen. Die Hauptrolle übernimmt die 26-jährige Lena Dunham, die auch das Serienkonzept entwickelte und als Regisseurin und Drehbuchautorin tätig ist. In weiteren Rollen sind Allison Williams, Jemima Kirke und Zosia Mamet zu sehen.
Als ausführende Produzenten unterstützen Judd Apatow («Beim ersten Mal» und Jennifer Konner («Help Me Help You») die Newcomerin Dunham. Diese beschreibt «Girls» als Format über die Ziellosigkeit und Zukunftsängste ihrer Generation, doch auch Freundschaft und Sexualität sollen in der ersten Staffel, welche zehn halbstündige Episoden umfasst, zentrale Themen darstellen.