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Das Showtime-Format erzählt die Geschichte zweier Pioniere der Sexualforschung, William Masters (Michael Sheen) und Virginia Johnson (Lizzy Caplan), und basiert auf dem biografischen Buch "Masters of Sex: The Life and Times of William Masters und Virginia Johnson, The Couple Who Taught America How to Love" von Thomas Maier. Die Forschungsarbeiten der beiden hatten erheblichen Anteil an der sexuellen Revolution der 1960er-Jahre und führte sie auf die Titelseite des Time Magazine.
«Masters of Sex» ist nicht die einzige Showtime-Produktion, die das Zweite Deutsche Fernsehen im Angebot hat. Auch «Ray Donovan», «House of Lies» und «The Big C» haben ihre deutsche Heimat bei den Mainzern gefunden.